신약을 개발할 때 해당 약물이 환자에게 ‘심장 독성’을 일으키는지 여부를 예측할 수 있는 인공지능(AI) 모델이 개발됐다.
GIST(광주과학기술원) 전기전자컴퓨터공학부 남호정 교수 연구팀은 심장박동을 조정하는 유전자 hERG 채널의 활동을 방해하는 약물을 개발 단계에서 파악할 수 있는 인공지능 예측 기술을 개발했다.
▲ (왼쪽부터) 이인구 통합과정생, 김현호 통합과정생, 남호정 교수, 박민수 통합과정생(이미지 출처=GIST)
항암제 등 약물에 의한 심장 독성은 신약 개발에서 큰 난제로 꼽힌다. 독성 유발 잠재성을 평가하기 위한 가장 좋은 방법은 사람의 세포나 조직을 이용하는 것인데, 심장의 경우 일부를 잘라내는 수술이 매우 드물고 세포 분리 및 배양이 어려워 독성(毒性) 평가에 활용하는 것은 매우 어렵다. 또한 신약 개발 단계 중 전임상 단계에서 이뤄지는 생물학적·화학적 검증은 시간과 비용이 많이 든다는 단점이 있다.
연구팀은 심부정맥을 유발할 수 있는 ‘hERG 채널 저해제’ 예측을 위한 인공지능 기술을 개발하고, 기존 인공지능 모델과 비교해 높은 정확성·신뢰성·해석성을 확보(비교모델 대비 균형 정확도 3~18% 향상)하는 데 성공했다.
▲ BayeshERG 연구 개요. 연구에 사용된 데이터, 모델의 상세 구조, 평가 및 분석 방법(이미지 출처=GIST)
hERG(human ether-à-go-go-related gene)는 심장에서 칼륨(K+)이온의 흐름을 조절하여 심장박동을 조정하는 유전자로 심장 세포막에 존재하는 hERG 이온채널은 심장 활동 조절에 중요한 역할을 하는데, 이 채널의 활동을 약물이 억제하게 되면 다형성 심실빈맥(Torsades de pointes)을 야기할 수 있다. 실제 시장에 출시된 여러 약물들이 의도치 않은 hERG 채널 저해에 따른 심장 독성을 보여 퇴출되기도 했다.
연구팀은 기존 hERG 저해제 예측 연구들에서 사용되지 않은 대용량 데이터를 인공지능을 통해 사전 학습시켜 다양한 화합물 구조에 익숙해질 뿐 아니라, hERG 저해와 밀접하게 관련된 사전지식을 제안하는 모델에 전이하여 기존 예측 모델들에 비해 유의미하게 향상된 예측 성능을 확인했다.
▲ 모델의 예측 결과와 해석 결과:실제 hERG 채널 저해 정도의 차이를 만든 부분 구조들이 강조되어 예측하고 있는 것을 확인할 수 있다.(이미지 출처=GIST)
현재 공개된 다양한 인공지능 모델들과 비교해 높은 예측 정확도를 보이며 예측 점수의 신뢰도가 기본 모델 대비 30% 이상 높고, 또한 독성의 원인이 되는 화합물의 부분 구조를 제시함으로써 해석 가능하다는 차별점이 있다.
이번 연구는 베이지안 심층 신경망 기술이 적용되지 않은 다른 모델들에 비해 예측 확률이 높아지고, 어텐션 기술을 통해 새로 개발된 모델이 hERG 채널 저해와 관련된 부분 구조에 올바르게 집중하고 있다는 사실을 확인함으로써 신뢰성과 해석성을 검증하였다.
베이지안 심층 신경망 기술은 일반적인 심층 신경망을 베이지안 확률에 근거하여 확률 모델로 만드는 기술을 뜻하며, 대표적인 방법이자 본 연구에서 사용한 기술은 Monte-Carlo dropout 이다. 이 기술은 학습뿐 아니라 검증을 할 때에도 Dropout을 활성화하여 예측값의 분포를 추정할 수 있는 방법이다.
어텐션 기술은 모델이 입력 데이터에서 예측에 도움이 되는 정보를 스스로 강조하여 학습할 수 있도록 하는 학습 기법으로 기존 심층 신경망 모델들에서 기대할 수 없었던 해석력과 학습 효율을 올려준다는 장점이 있다.
남호정 교수는 “이번 연구는 약물 개발 초기 단계에서 약물의 심장 독성 유발 가능성을 높은 정확도와 신뢰도로 예측함으로써 신약 개발 단계의 효율성 및 약물 안정성 확보에 크게 기여할 수 있는 중요한 연구”라고 강조했다.
이번 연구는 한국연구재단 ‘설명가능 인공지능 기반 약물 후보의 독성 및 부작용 예측 시스템 개발’사업의 지원을 받아 수행되었으며, 생물정보학 분야의 세계적 권위의 학술지 Briefings in Bioinformatics에 2022년 6월 17일 온라인 게재됐다.
글. 이지은 기자 smile20222@brainworld.com | 사진 및 자료출처 = 광주과학기술원(GIST)