치매를 비롯한 뇌 질환은 오랫동안 쥐와 같은 실험동물을 이용해 연구해 왔다. 하지만 사람과 동물의 유전정보에는 차이가 있어 동물실험만으로는 설명하기 어려운 질병 원인이 있을 가능성이 제기돼 왔다.

대표적인 차이가 사람과 원숭이 등 영장류에만 있는 ‘Alu(알루)’라는 DNA 조각이다. 사람 유전체의 약 10%를 차지하는 Alu가 서로 잘못 연결되면 그 사이의 유전정보가 사라지는 문제가 생길 수 있다. 하지만 쥐에는 Alu가 없어 이러한 변화가 사람의 뇌에 어떤 영향을 미치는지 연구하는 데 한계가 있었다.

한국생명공학연구원(원장 권석윤, 이하 생명연) 줄기세포융합연구센터 이미옥·손미영 박사 공동연구팀은 사람 줄기세포로 만든 뇌 오가노이드를 활용해 Alu로 인해 유전자 일부가 사라지는 변화가 뇌 신경세포 손상과 치매 증상으로 이어지는 과정을 규명했다고 밝혔다.
 

▲ 영장류특이 Alu매개 게놈 결실에 의한 퇴행성 뇌 질환형질 유도 기전 모식도: AI에 의해 생성된 이미지 [사진=한국생명공학연구원]

연구팀은 SPAST라는 유전자에 주목했다. 이 유전자에 이상이 생기면 다리가 뻣뻣해지고 걷기 어려워지는데, 특히 유전자의 큰 부분이 사라진 일부 환자에서는 운동장애뿐 아니라 치매 증상까지 나타난다. 하지만 왜 이러한 차이가 생기는지는 밝혀지지 않았다.

이에 연구팀은 실제 환자와 비슷하게 SPAST 유전자의 일부를 없앤 사람 줄기세포를 뇌 오가노이드로 키워 유전자 변화가 뇌세포에 어떤 영향을 미치는지 관찰했다.

그 결과, 일부가 사라진 SPAST 유전자가 옆의 다른 유전자와 잘못 연결되면서 세포 안에서 아연을 옮기는 ZnT6 단백질이 정상보다 약 절반으로 감소했다.

ZnT6가 줄어들자 세포 안의 아연 균형이 무너지고, 단백질과 지방을 가공하고 운반하는 골지체가 손상되면서 결국 뇌 신경세포까지 손상됐다. 알츠하이머병 환자의 뇌에 쌓이는 것으로 알려진 아밀로이드 베타 단백질은 약 10배 증가했고, 죽어가는 신경세포도 약 4배 늘었다.

연구팀은 이렇게 밝혀낸 ‘유전자 변화 → 아연 불균형 → 골지체 손상 → 뇌 신경세포 손상’ 과정에 개입해 신경세포 손상을 줄일 수 있는지도 확인했다.

세포 안에 과도하게 쌓인 아연을 줄이거나 골지체 손상을 막자 골지체 구조가 회복되고 아밀로이드 베타도 감소했다. 이는 아연 균형과 골지체 기능을 회복하는 것이 새로운 치료전략으로 이어질 가능성을 보여준다.

연구팀은 이러한 결과가 일반적인 치매와도 관련이 있는지 알아보기 위해 알츠하이머병 환자의 뇌 조직도 살펴봤다.

그 결과 환자의 뇌에서도 ZnT6 이상과 골지체 손상의 연관성을 확인했으며, 분석이 가능했던 환자 2명 중 1명에서는 뇌 오가노이드에서 발견한 것과 같은 비정상적인 유전자 연결도 발견했다. 다만 분석 대상이 적어 일반적인 알츠하이머병과의 관련성은 추가 연구가 필요하다.

이번 연구는 사람에게 특징적인 DNA 조각에서 시작된 유전자 변화가 아연 균형과 골지체 기능을 무너뜨리고, 결국 뇌 신경세포 손상과 치매 증상으로 이어질 수 있는 새로운 과정을 밝혀냈다는 점에서 의미가 크다.

특히 기존 동물모델로는 연구하기 어려웠던 사람 특유의 유전자 변화를 뇌 오가노이드로 재현하고, 그 과정에 직접 개입해 신경퇴행 특징을 완화함으로써 새로운 치료 가능성을 제시했다.

연구책임자인 이미옥 박사는 “이번 연구는 사람에게 특징적인 DNA 구조에서 시작된 유전자 변화가 아연 균형과 골지체 기능을 무너뜨려 치매와 관련된 신경퇴행으로 이어질 수 있음을 밝힌 것”이라며, “이번에 발견한 연결고리가 치매를 비롯한 신경퇴행성 질환의 발병 원리를 이해하고 새로운 치료법을 개발하는 데 기여할 것으로 기대한다”고 밝혔다.

한편 이번 연구성과는 7월 29일 중개의학 분야의 국제 저명학술지인 Signal Transduction and Targeted Therapy(IF 81.2)에 온라인판에 게재되었으며, (논문명: Alu-mediated SPAST deletion impairs Golgi zinc transport and reveals a druggable vulnerability / 교신저자: 생명연 이미옥·손미영 박사 / 제1저자: 생명연 이영선·함온주·이하나 박사)

생명연 전략연구사업, 과기정통부 바이오·의료기술개발사업, 인공아체세포기반 재생치료기술개발사업단, 국가전임상시험지원체계구축사업의 지원으로 수행되었다.

글. 우정남 기자 insight1592@gmail.com