연세대학교 생명시스템대학 생명공학과 권호정 교수 연구팀이 서울대 강경선 교수 연구팀과의 협력 연구를 통해 소아 뇌 퇴행성 질환 C1형 니만-피크에 대한 치료제 발굴 및 기전을 규명했다. 

연구팀은 NPC1(Niemann-Pick type C1: NPC1)의 치료 후보 화합물로 히스톤 디아세틸라제(Histone Deacetylase: HDAC) 저해제인 SAHA와 HNHA를 제시하고, 두 화합물의 NPC1 질환 개선 활성의 새로운 표적 단백질 동정 및 기전을 제시했다. 

연구결과는 4월 12일 SCI 국제 학술지 ‘Clinical and Translational Medicine(IF 11.492)’에 게재됐다. (논문명: Upregulation of SNAP25 by HDAC inhibition ameliorates Niemann-Pick Type C disease phenotypes via autophagy induction/ 논문바로가기) 
 

▲ (왼쪽부터) 권호정 교수, 강경선 교수, 정유주 연구원, 이승은 연구원 (사진출처=연세대학교)

NPC1 질병은 소아 뇌 퇴행성 질환으로 콜레스테롤 수송 단백질인 NPC1 유전자의 돌연변이에 의해 발병하며, 많은 양의 콜레스테롤과 지질이 리소좀 내 축적돼 신생아기, 10대 또는 성인기에 나타나는 희귀 난치성 질환이다. 

NPC1 질병의 또 다른 대표적 증상으로 SNARE 복합체 이상으로 인해 발생하는 오토파지 기능 저하 및 뉴런 세포로의 분화 기능 저하가 알려져 있다. 

현재까지 NPC1 질병에 대한 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 약물 및 치료법이 제시돼 있지 않으며, HDAC 저해제인 SAHA와 다른 HDAC 저해제들이 NPC1 질병 치료제로서 제시됐지만 자세한 작용 기전은 규명되지 않았다. 
 

▲ C형 니만-피크 질환(NPC1) 모델에서 HDAC 저해제 SAHA, HNHA의 SNAP25를 통한 오토파지 순환 정상화 및 뉴런 분화 촉진 효능 기전 모식도 (사진출처=연세대학교)

공동 연구팀은 세포 내 콜레스테롤만을 특이적으로 염색하는 형광 면역 염색방법을 이용한 세포 기반 스크리닝을 활용해 HDAC 저해제인 SAHA 및 HNHA를 선별했으며, 차세대 염기 서열 분석(NGS, Next Generation Sequencing) 방법으로 SNAP25가 두 HDAC 저해제에 의해 공통적으로 증가하는 것을 발견했다.  

또한, 증가한 SNAP25가 NPC1 질병에서 결핍돼 있는 STX17-SNAP29-Vamp8 복합체의 기능을 대체할 수 있는 STX17-SNAP25-Vamp8 복합체를 새로이 형성해 오토파지 순환을 정상화시켜 NPC1 질환 현상을 완화시킨다는 결과를 도출했다. 

그뿐만 아니라 HDAC 저해제에 의해 증가한 SNAP25가 뉴런 세포로의 분화를 촉진시킴을 확인함으로써 NPC1 질병에서 SNAP25의 기능을 최초로 규명했다. 

연구 결과는 NPC1 질병뿐 아니라 다른 뇌 퇴행성 질환 치료 및 SNAP25 관련 상기 제시한 기전을 조절할 수 있는 약물 개발 연구에 활용할 수 있을 것으로 기대된다. 

한편, 이번 연구성과는 과학기술정보통신부-한국연구재단이 지원하는 리더연구자지원사업, 서울대 수의과대학 BK21 FOUR 미래수의학선도교육연구단의 지원으로 수행됐다. 

글. 김효정 기자 needhj@naver.com | 사진 및 자료출처=연세대학교